背景介紹

咪唑和噻唑的N-烷氧基肟醚C4和C5取代物在生物學(xué)領(lǐng)域研究?jī)r(jià)值非常高，比如圖1中的化合物，化合物1可用于除草劑，2可用于殺蟲劑，3和4可能用于真菌滅活。
 

圖1：咪唑和噻唑甲氧基肟取代物

2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟連續(xù)合成

英國(guó)劍橋大學(xué)連續(xù)流專家Steven Ley團(tuán)隊(duì)近在OPR&D上報(bào)道了2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟，即化合物3的連續(xù)合成方法。
 

圖2：噻唑雜環(huán)化合物的傳統(tǒng)路線vs.新路線

新路線使用3-溴-2-氧代丙醛 O-甲基肟(7)與硫脲(5)直接合成產(chǎn)品3（如圖2所示）。與傳統(tǒng)方法相比，劍橋大學(xué)團(tuán)隊(duì)構(gòu)思的新路線更為快速、緊湊，而且在合成雜環(huán)衍生物方面更為的。

在此方法中，化合物3-溴-2-氧代丙醛 O-甲基肟(7)的合成是關(guān)鍵步驟，下面來看看化合物7是如何連續(xù)合成的。

一、3-溴-2-氧代丙醛 O-甲基肟(7)的三步連續(xù)合成

該方法是基于2-氧丙醛肟（9）作為主要的建筑砌塊。化合物（9）可以從三種廉價(jià)原料開始（圖3）O-甲基化為（9 ）提供甲氧基亞氨基衍生物（10）和選擇性溴化這個(gè)中間體得到zui終目標(biāo)化合物（7）。
 

圖3：中間體肟(7)合成路線

該過程的成功得益于連續(xù)流技術(shù)的安全性和對(duì)危險(xiǎn)中間體的掌控。下面詳細(xì)介紹使用連續(xù)流技術(shù)，針對(duì)三步反應(yīng)分別進(jìn)行的合成研究：

1. 2-氧代丙醛肟(9)的合成
    

2.  

圖4：2-氧代丙醛肟(9)的釜式合成

2-氧代丙醛肟(9)的合成雖然有三種途徑，通過對(duì)三種不同工藝的研究對(duì)比，路線B 連續(xù)流的方案。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，溫度和混合效果對(duì)產(chǎn)物的質(zhì)量影響很大，使用連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)收率可達(dá)88%、純度94%。
 

圖5：2-氧代丙醛肟(9)的連續(xù)合成

2. 2-氧代丙醛 O-甲基肟(10)的合成

2-氧代丙醛肟(9)和*在堿性條件下反應(yīng)很容易生成 2-氧代丙醛 O-甲基肟(10)，但此步反應(yīng)的放熱量達(dá)到1870J/g，絕熱溫升超過1100K。對(duì)這類強(qiáng)放熱反應(yīng)，微反應(yīng)技術(shù)可以很好地控制反應(yīng)熱。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該反應(yīng)使用連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)優(yōu)化后收率達(dá)到72%。
 

圖6：2-氧代丙醛 O-甲基肟(10)的連續(xù)合成

3. 3-溴-2氧代丙醛 O-甲基肟(7)的合成

在釜式反應(yīng)中，溴化反應(yīng)速度快、選擇性差、過程難控制、環(huán)境污染大且放大困難。使用微通道連續(xù)流優(yōu)化后，原料從溴/甲苯溶液變?yōu)榧冧澹章蔬_(dá)到80%，選擇性超過95%。該溴化過程不但省掉了溶劑的使用，收率和選擇性都大大提升。

二、 目標(biāo)產(chǎn)物2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟(3)的合成

3-溴-2氧代丙醛 O-甲基肟(7)不穩(wěn)定、無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間保存，的方法是產(chǎn)出后直接消耗掉，可以避免分解帶來的安全風(fēng)險(xiǎn)。劍橋團(tuán)隊(duì)將所有反應(yīng)路線集成為一整條連續(xù)流生產(chǎn)路線，不穩(wěn)定中間體即時(shí)產(chǎn)出即時(shí)消耗，目標(biāo)產(chǎn)物（3）的產(chǎn)出量可達(dá)273g/day。

圖7：目標(biāo)產(chǎn)物2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟(3)的多步全連續(xù)合成

實(shí)驗(yàn)小結(jié)

l 利用微反應(yīng)器可以實(shí)現(xiàn)多步反應(yīng)的連續(xù)合成；

l 微反應(yīng)器可以地應(yīng)對(duì)多相體系的傳質(zhì)要求；

l 微反應(yīng)體系解決強(qiáng)放熱體系的安全問題；

l 全連續(xù)過程有效應(yīng)對(duì)中間體不穩(wěn)定的過程；

l 微反應(yīng)技術(shù)控制反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度，提升反應(yīng)選擇性。

參考文獻(xiàn)：DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00095

康寧反應(yīng)器技術(shù)

康寧微通道反應(yīng)器以其本質(zhì)安全、的傳質(zhì)傳熱、無(wú)縫放大等特性，可以解決釜式生產(chǎn)中普遍存在的危險(xiǎn)性高、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、選擇性差和難以放大等難題。

多步連續(xù)合成的即產(chǎn)即用模式，省去了中間體后處理的繁瑣工序，節(jié)省了運(yùn)輸和儲(chǔ)存所帶來的費(fèi)用，更是避免了強(qiáng)活性中間體可能帶來的安全風(fēng)險(xiǎn)。